Magyar kutatók tumornövekedést gátló kapcsolót azonosítottak – a saját zsírsavtermelés és a sejtnövekedési jelátvitel kapcsolatát tárták fel

Az ELTE Természettudományi Kar Molekuláris Tumorbiológia és Autofágia Kutatócsoportja a HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont kutatóival együttműködve ezt a kérdést vizsgálta. Eredményeiket a Cell Death & Disease folyóiratban közölték.

Az ACC enzim nélkül a daganat nem lép gyors növekedési szakaszba

A Takáts Szabolcs vezette kutatócsoport az ecetmuslica (Drosophila melanogaster) fejlődő szemében létrehozott daganatmodelleken végzett funkcionális genetikai vizsgálatokat. Ez a modell lehetővé teszi, hogy élő szervezetben, célzott genetikai beavatkozásokkal kövessék nyomon az egyes anyagcsere-folyamatok szerepét a tumor fejlődésében.

A kutatók a neutrális lipidek és zsírsavak előállításában részt vevő enzimek működését gátolták, majd megvizsgálták, hogyan befolyásolja a funkcióvesztés a daganatok növekedését. Megállapították, hogy a zsírsavszintézis első meghatározó lépését katalizáló ACC, vagyis acetil-CoA-karboxiláz nélkülözhetetlen ahhoz, hogy a daganat belépjen a késői, gyors növekedési szakaszba. Az ACC hiányában a tumor növekedése jelentősen lelassult.

Nem mindegy, milyen zsírsavak épülnek be a lipidekbe

Annak feltárására, hogy mi történik a tumorsejtek lipidanyagcseréjével az ACC működésének kiesésekor, a kutatócsoport a HUN-REN SZBK munkatársaival, Péter Máriával és Balogh Gáborral részletes lipidomikai elemzéseket végzett. A lipidomika a sejtekben és szövetekben található lipidmolekulák összetételének átfogó vizsgálatát teszi lehetővé.

Az ACC hiányában a daganatok lipidösszetétele jelentősen átrendeződött: csökkent a saját szintézisből származó zsírsavak mennyisége, miközben nőtt a táplálékból vagy a gazdaszervezetből felvett, többszörösen telítetlen zsírsavak, azaz PUFA-k aránya. A magasabb PUFA-tartalom érzékenyebbé teheti a sejteket az oxidatív stressz okozta károsodásra, és hozzájárulhat az ACC-hiányos tumorsejtek fokozott pusztulásához.

„Eredményeink szerint az ACC-hiányos daganatokban a membránlipidek és a trigliceridek összetétele markánsan eltolódik […] fontosnak tartottuk, hogy találjunk a sejtekben olyan molekuláris kapcsolókat, amelyek kapcsolatot jelenthetnek a zsírsavak mennyisége és a tumorsejtek életképessége, és így a daganat növekedése között”, fogalmaznak a szerzők.

A zsírsavszintézis zavara lekapcsolja a TORC1-növekedési jelátvitelt

A kutatás egyik legfontosabb eredménye, hogy az ACC hiánya miatt kialakuló zsírsavszintézis-zavar csökkenti a sejtnövekedést irányító TORC1-komplex aktivitását. A TORC1 a tápanyag-, energia- és hormonális jelek alapján szabályozza a sejtek növekedését és osztódását; gátlása ezért növekedési leálláshoz, valamint autofágiás és sejthalálhoz kapcsolódó folyamatok aktiválódásához vezethet.

A kutatók azt is kimutatták, hogy az ACC-hiány okozta TORC1-gátlás független az inzulin–PI3K-jelátviteltől: a komplex aktivitását az inzulinútvonal genetikai fokozásával sem lehetett helyreállítani. Az eredmények szerint tehát a zsírsavak nemcsak szerkezeti építőelemek, hanem az inzulinjelátviteltől függetlenül is hozzájárulnak a TORC1 aktivitásának és ezáltal a daganat növekedésének fenntartásához.

Ex vivo lipidpótlással igazolták a zsírsavak közvetlen szerepét

A tanulmány első szerzője, Károlyi Dorottya doktorandusz egy ex vivo lipidpótlásos módszert dolgozott ki, amelyben a lárvákból eltávolított daganatokat kontrollált körülmények között tartották fenn. Az ACC-hiányos tumorok olajsavval történő kezelése részben helyreállította a daganat növekedését és a TORC1 aktivitását, míg a kontroll tumorokra nem volt érdemi hatással. Az eredmény közvetlenül igazolta, hogy a tumornövekedés függ a rendelkezésre álló zsírsavak mennyiségétől és összetételétől.

Lehetséges új irány a rezisztens daganatok kezelésében

Számos emberi daganattípusban az inzulin–PI3K–TORC1-jelátviteli rendszer kórosan fokozott működése támogatja a gyors növekedést, és hozzájárulhat a terápiás rezisztencia kialakulásához is. A zsírsavszintézist gátló vegyületek tumorellenes hatását korábban több emberi daganatsejtvonalon is vizsgálták. Az új eredmények alapján az ACC gátlása nemcsak a sejtek saját zsírsavtermelését korlátozhatja, hanem az inzulinjelátviteltől függetlenül is csökkentheti a TORC1 aktivitását és a daganat növekedési képességét.

Ez felveti, hogy az ACC-gátlók a jövőben kiegészítő terápiás lehetőséget jelenthetnek fokozott inzulin–TORC1-jelátvitelt mutató daganatok esetében, különösen akkor, ha a tumor már kevésbé reagál az inzulin- vagy PI3K-jelátvitelt célzó kezelésekre.

Fontos ugyanakkor hangsúlyozni, hogy a jelenlegi eredmények ecetmuslica-daganatmodelleken alapulnak. Az emberi daganatok kezelésében való alkalmazhatóság megállapításához további sejttenyészetes, állatkísérletes, majd klinikai vizsgálatok szükségesek.